¿Se Puede Obtener un Diagnóstico del Alzheimer por la Saliva?
Análisis científico actualizado de los biomarcadores salivales para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer: avances, limitaciones y comparación con los nuevos tests sanguíneos aprobados por la FDA
📑 Contenido del Artículo
- 1. Introducción: El Desafío del Diagnóstico Temprano
- 2. Biomarcadores Salivales para el Alzheimer
- 3. Proteína Tau en Saliva: Evidencia Científica 2024-2025
- 4. Lactoferrina Salival: Un Biomarcador Prometedor
- 5. Exosomas Salivales y MicroRNAs
- 6. Otros Biomarcadores en Investigación
- 7. Comparación: Saliva vs Sangre vs LCR
- 8. Revolución de los Tests Sanguíneos 2024-2025
- 9. Limitaciones y Desafíos de los Biomarcadores Salivales
- 10. Perspectivas Futuras y Recomendaciones
- 11. Conclusiones
1. Introducción: El Desafío del Diagnóstico Temprano
La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye el tipo de demencia más prevalente a nivel mundial, representando entre el 60-80% de todos los casos de demencia. Actualmente, aproximadamente 50 millones de personas padecen esta enfermedad, cifra que se proyecta triplicar para 2050 debido al envejecimiento poblacional global.
El Problema del Diagnóstico Tardío
Uno de los mayores desafíos en el abordaje del Alzheimer es que el diagnóstico suele demorarse entre 8-10 años desde la aparición de los primeros síntomas. Para cuando se detectan los «cambios bruscos» característicos, tanto en la ejecución cognitiva como en las estructuras neuronales, la enfermedad ya está muy avanzada y la eficacia de las intervenciones es significativamente menor.
Métodos diagnósticos tradicionales
Históricamente, el diagnóstico definitivo del Alzheimer solo podía obtenerse postmortem, observando las alteraciones cerebrales características. Los métodos diagnósticos actuales incluyen:
| Método | Características | Limitaciones |
|---|---|---|
| Evaluación neuropsicológica | Cuestionarios y tests estandarizados que evalúan funciones cognitivas, especialmente memoria | Difícil distinguir del deterioro normal por envejecimiento; requiere «cambios bruscos» |
| Neuroimagen (TAC/RM) | Observación del deterioro estructural cerebral sin necesidad de esperar el fallecimiento | Útil solo cuando existen cambios drásticos; no detecta fases tempranas |
| PET amiloide/tau | Detecta depósitos de placas amiloides y ovillos neurofibrilares in vivo | Costoso, requiere equipo especializado, exposición a radiación |
| Punción lumbar (LCR) | Análisis de Aβ42, tau total y p-tau en líquido cefalorraquídeo | Procedimiento invasivo, requiere personal especializado |
La búsqueda de biomarcadores accesibles
Una tercera vía que trata de superar estas limitaciones es la búsqueda de biomarcadores: desarrollar análisis físicos que permitan señalar la existencia de niveles anormalmente elevados o reducidos de ciertas sustancias, causados por la presencia de la enfermedad de Alzheimer incluso en sus primeras fases.
💡 ¿Por Qué la Saliva?
La saliva representa una alternativa atractiva como fuente de biomarcadores debido a su recolección simple, no invasiva, libre de estrés, económica y que puede realizarse por el propio paciente sin necesidad de personal clínico entrenado. Además, el daño al parénquima cerebral puede impactar la cavidad oral, y algunas moléculas patogénicas pueden viajar de ida y vuelta entre el cerebro y la boca.
2. Biomarcadores Salivales para el Alzheimer
La investigación sobre biomarcadores salivales para la enfermedad de Alzheimer ha identificado dos categorías principales de marcadores que muestran alteraciones en pacientes con EA comparados con controles sanos.
Esta revisión exhaustiva identifica múltiples biomarcadores salivales alterados en pacientes con Alzheimer, clasificándolos en biomarcadores directos del daño cerebral y biomarcadores indirectos asociados a la patología.
Categorías de biomarcadores salivales
🔬 Biomarcadores Directos
Reflejan directamente el daño cerebral que ocurre en la EA:
- Beta-amiloide (Aβ42, Aβ40)
- Proteína tau (t-tau, p-tau)
- Actividad de colinesterasa
- Marcadores de neurodegeneración
- Citoquinas de neuroinflamación
🧬 Biomarcadores Indirectos
Asociados a procesos secundarios de la patología:
- Lactoferrina
- Melatonina
- Cortisol
- Perfiles proteómicos
- Perfiles metabolómicos
- Exosomas y microbioma
Guías de Estandarización 2025
El Grupo de Trabajo de Biomarcadores Salivales para Demencia (Salivary Biomarkers for Dementia Research Working Group) publicó en diciembre 2024 guías actualizadas para la estandarización de variables preanalíticas en estudios de biomarcadores salivales, reconociendo la necesidad urgente de protocolos estandarizados para lograr resultados reproducibles.
3. Proteína Tau en Saliva: Evidencia Científica 2024-2025
La proteína tau fosforilada es el componente principal de los ovillos neurofibrilares en la EA, y su detección en saliva ha sido objeto de intensa investigación como biomarcador potencial.
Metodología: 76 pacientes (grupo Alzheimer y control) de diferentes grupos etarios. Se midieron niveles de tau total (t-tau) y tau fosforilada (pTAU) mediante ensayo ELISA.
Hallazgos principales:
- Las concentraciones de pTAU son más elevadas en pacientes con EA
- Niveles de pTAU algo menores en ancianos sin Alzheimer
- Niveles de pTAU mucho más bajos en jóvenes sin Alzheimer
- El tau total mostró niveles muy similares entre los tres grupos
Conclusión: «Creemos en la posibilidad de utilizar la saliva como método auxiliar en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, con las ventajas de bajo costo, no invasividad y facilidad de recolección.»
El ratio p-tau/t-tau como biomarcador
Estudios previos utilizando ensayos Luminex de alta sensibilidad demostraron que, mientras el Aβ42 no era detectable en saliva, el ratio de tau fosforilada sobre tau total (p-tau/t-tau) aumentó significativamente en pacientes con EA comparados con controles sanos.
| Estudio | Muestra | Hallazgos sobre Tau | Significancia |
|---|---|---|---|
| Shi et al. (Universidad de Washington) | 21 EA vs 38 controles | Ratio p-tau/t-tau significativamente elevado en EA | p < 0.05 |
| Pekeles et al. | 46 EA, 55 DCL, 47 controles | Ratio t-tau/p-tau mucho más alto en EA vs DCL y sanos | Western blot confirmado |
| Santos et al. 2025 | 76 participantes multinivel | pTAU elevada en EA; t-tau sin diferencias significativas | ELISA validado |
Hallazgos Contradictorios
Un estudio utilizando tecnología Lumipulse determinó que tanto el tau total como el fosfo-tau-181 estaban significativamente disminuidos en pacientes con EA. Los datos obtenidos del LCR no coincidieron con los salivales. Estas discrepancias sugieren que factores preanalíticos, diferentes ensayos y características de las muestras pueden influir significativamente en los resultados.
Origen del tau salival
Las células epiteliales salivales expresan proteínas tau junto con Aβ y APP. El origen más probable de las proteínas tau en saliva son las células epiteliales acinares y las neuronas que inervan las glándulas salivales.
4. Lactoferrina Salival: Un Biomarcador Prometedor
La lactoferrina es una glicoproteína antimicrobiana de unión al hierro presente en todos los fluidos biológicos, crucial para las respuestas inmunológicas y la defensa contra infecciones. Ha surgido como uno de los biomarcadores salivales más prometedores para la EA.
🏆 Primer Biomarcador Salival Aprobado Comercialmente
La lactoferrina salival es, hasta donde sabemos, el primer biomarcador salival establecido para EA que ha recibido aprobación regulatoria para comercialización en Colombia. Además, es objeto de una patente (WO 2017/085214) que afirma que los niveles específicos de lactoferrina en muestras de saliva son una herramienta diagnóstica precisa para la EA.
Hallazgos principales:
- Niveles de lactoferrina salival reducidos en individuos con DCL y EA comparados con controles sanos
- Alta precisión diagnóstica para DCL y EA
- Sensibilidad >87% y especificidad >91% para detectar EA prodrómica y demencia por EA
- Capacidad para distinguir EA de demencia frontotemporal (DFT)
- 78% de los controles con lactoferrina <7.43 μg/mL desarrollaron EA dentro de 5 años
Valor predictivo de la lactoferrina
Rendimiento Diagnóstico de Lactoferrina Salival
Mecanismos propuestos
La lactoferrina tiene importantes roles antiinfecciosos e inmunomoduladores. Su reducción en EA podría deberse a:
- Desregulación de la inmunidad sistémica: Varias alteraciones no neurológicas se han descrito en EA, principalmente en piel, células sanguíneas y capacidades inmunológicas
- Interacciones cerebro-inmunidad: La disminución podría reflejar una regulación a la baja de la inmunidad sistémica asociada a EA
- Protección antimicrobiana reducida: Bacterias y virus están involucrados en la patología de EA al alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
Hallazgos Negativos
Gleerup et al., utilizando el ensayo SIMOA, no reportaron diferencias entre pacientes con EA y controles para lactoferrina en saliva y LCR. Las discrepancias pueden deberse a diferencias en las muestras estudiadas, variables preanalíticas (ayuno vs no ayuno) y ensayos empleados. La lactoferrina se encuentra en alimentos como carne, queso y leche, por lo que la ingesta antes de la recolección podría alterar las concentraciones basales.
5. Exosomas Salivales y MicroRNAs
Los exosomas son vesículas extracelulares de tamaño nanométrico (30-150 nm) secretadas por células, incluyendo neuronas, hacia los fluidos biológicos. Transportan carga bioactiva—proteínas, lípidos, mRNAs, microRNAs y RNAs no codificantes largos—que refleja el estado fisiológico o patológico de sus células de origen.
Metodología: Desarrollo de un método nuevo, no invasivo y económico para medir el contenido de exosomas salivales mediante NTA, correlacionando la concentración con la progresión del deterioro cognitivo.
Hallazgos:
- Concentración de exosomas salivales significativamente elevada en pacientes con deterioro cognitivo y EA (p = 0.0023)
- Abundancia de oligómeros/fibrillas Aβ significativamente mayor en exosomas de EA (p = 0.0291)
- Fosfo-tau elevada en exosomas salivales de EA (p = 0.0325)
- Abundancia de proteína Aβ mayor en EA (p = 0.0198)
Conclusión: La concentración de exosomas salivales basada en técnica NTA tiene potencial como método de cribado económico para detección temprana de la enfermedad.
MicroRNAs exosomales como biomarcadores
Los microRNAs (miRNAs) contenidos en exosomas liberados por células neurales pueden atravesar la barrera hematoencefálica, permitiendo su detección en fluidos periféricos. El procesamiento de APP, la fosforilación de tau y la activación de apoptosis por miRNA exosomal pueden impactar la progresión de EA.
miR-193b
Puede reducir el contenido de mRNA y proteína APP. Los niveles exosomales están significativamente reducidos en EA y correlacionan inversamente con Aβ42.
Reducido en EAmiR-451a
Biomarcador relacionado con EA en sangre y LCR. Niveles exosomales más bajos en pacientes con EA comparados con controles.
Reducido en sangre/LCRmiR-132-3p
Muestra la mayor desregulación durante las etapas de EA. Las células nerviosas muestran declive en miR-132-3p y aumento en p-tau conforme progresa la enfermedad.
Mayor desregulaciónmiR-485-3p
Identificado en exosomas salivales. Concentraciones alteradas en pacientes con EA respecto a controles sanos.
Detectado en salivaVentaja de los Exosomas
Los biomarcadores exosomales, particularmente aquellos encontrados en fluidos accesibles como sangre, saliva, sudor y lágrimas, destacan como alternativas no invasivas, económicas y rápidas a los métodos tradicionales de detección como neuroimagen o punción lumbar.
6. Otros Biomarcadores en Investigación
Beta-amiloide en saliva
El meta-análisis de diferencias en niveles salivales entre pacientes con EA y sujetos sanos mostró que los niveles de beta-amiloide42 y p-tau fueron significativamente más altos en la saliva de pacientes con EA. En contraste, los niveles salivales de t-tau y lactoferrina estaban reducidos en pacientes con EA con significancia estadística limítrofe.
Actividad de acetilcolinesterasa
La actividad de la enzima colinesterasa en saliva ha sido investigada como biomarcador potencial, dado el déficit colinérgico característico de la EA y el mecanismo de acción de los inhibidores de colinesterasa utilizados en el tratamiento.
Marcadores de estrés oxidativo e inflamación
| Biomarcador | Tipo | Alteración en EA |
|---|---|---|
| Productos de glicación avanzada (AGE) | Estrés oxidativo | Elevados |
| Productos de oxidación proteica avanzada (AOPP) | Estrés oxidativo | Elevados |
| Malondialdehído (MDA) | Peroxidación lipídica | Elevado |
| Glutatión (GSH) | Antioxidante | Reducido |
| IL-1β, TNF-α | Citoquinas proinflamatorias | Elevados |
Metabolómica salival
Estudios utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS/MS) han identificado diferencias significativas en metabolitos salivales:
- Reducidos en EA: Inosina, 3-dehidrocarnitina, hipoxantina
- Elevados en EA: Esfinganina-1-fosfato, ornitina, ácido feniláctico
- Alterados en DCL: 18 metabolitos diferentes comparados con adultos sanos, incluyendo taurina
7. Comparación: Saliva vs Sangre vs LCR
Saliva
- ✅ No invasiva
- ✅ Fácil recolección
- ✅ Económica
- ✅ Sin personal especializado
- ⚠️ Concentraciones muy bajas
- ⚠️ Alta variabilidad
- ❌ Sin aprobación FDA
Sangre/Plasma
- ✅ Mínimamente invasiva
- ✅ Alto rendimiento
- ✅ FDA aprobado (2024)
- ✅ 88-92% precisión
- ⚠️ Requiere extracción
- ⚠️ Purificación necesaria
- ⚠️ Costo moderado
LCR
- ✅ Vínculo directo con SNC
- ✅ Gold standard
- ✅ Alta precisión
- ✅ FDA aprobado
- ❌ Invasivo (punción lumbar)
- ❌ Personal especializado
- ❌ Costoso
Metodología: Medición de biomarcadores centrales de EA (Aβ42, Aβ40, pTau) en LCR, saliva y plasma de 42 pacientes (27 con EA) utilizando plataforma totalmente automatizada.
Hallazgos clave:
- Los niveles de todos los biomarcadores difirieron significativamente entre los tres biofluidos
- Saliva: niveles más bajos de Aβ42, Aβ40 y pTau
- LCR: niveles más altos
- Plasma: niveles intermedios
Implicación: Los ensayos automatizados actuales pueden no tener la sensibilidad suficiente para detectar de manera confiable los biomarcadores de EA en saliva dadas sus concentraciones extremadamente bajas.
Desafío de la estandarización
Variabilidad Preanalítica en Saliva
La composición de la saliva puede cambiar bajo ciertas circunstancias. Factores que afectan las concentraciones de biomarcadores salivales incluyen: estado de ayuno, ritmo circadiano, ejercicio físico, tratamientos farmacológicos, edad, higiene oral, estimulación externa y condiciones de almacenamiento. Por tanto, es crítico mantener un protocolo consistente de manejo de muestras salivales.
8. Revolución de los Tests Sanguíneos 2024-2025
Mientras los biomarcadores salivales continúan en fase de investigación, los tests sanguíneos han experimentado avances revolucionarios que están transformando el diagnóstico del Alzheimer.
Aprobación FDA Mayo 2025
La FDA aprobó el primer test sanguíneo para ayudar en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Este test proporciona una forma económica y no invasiva de detectar biomarcadores de EA, aumentando enormemente las oportunidades para detección y tratamiento tempranos.
PrecivityAD2: El estándar actual
Metodología: Test basado en espectrometría de masas que combina:
- Ratio de p-tau217 fosforilada/no fosforilada (%p-tau217)
- Ratio Aβ42/Aβ40
Muestra: 1,767 participantes de 5 centros (Suecia, España, Italia)
Resultados:
- Precisión global: 88-92%
- AUC: 0.93-0.96 para detectar patología EA
- En atención secundaria: 89-91% precisión (vs 73% médicos especialistas)
- En atención primaria: 85% precisión (vs 63% médicos de familia)
- VPP: 89-95% | VPN: 77-90%
Comparación: Tests sanguíneos vs métodos tradicionales
Precisión Diagnóstica por Método
P-tau217: El biomarcador estrella
El p-tau217 plasmático ha demostrado ser un excelente biomarcador para la patología de EA debido a su estrecha asociación tanto con la patología amiloide como con la de tau cerebral, así como su amplio rango dinámico.
Seguimiento: Hasta 16 años
Hallazgos: Niveles elevados basales de p-tau181, p-tau217, NfL y GFAP se asociaron con riesgo significativamente aumentado de demencia por todas las causas y por EA, mostrando relación dosis-respuesta no lineal.
Rendimiento predictivo: AUC 70.9%-82.6% para demencia a 10 años
Relevancia: Los biomarcadores sanguíneos pueden predecir demencia hasta 16 años antes del inicio de la enfermedad.
Costos y accesibilidad
| Test | Costo Aproximado | Disponibilidad |
|---|---|---|
| AD-Detect (Quest) | $399 USD | EE.UU. (2,000+ centros) |
| PrecivityAD2 (C2N) | $1,450 USD | EE.UU. (asistencia disponible) |
| PET amiloide | $3,000-6,000 USD | Centros especializados |
| Punción lumbar + análisis LCR | $500-2,000 USD | Hospitales/clínicas |
Ahorro Potencial
Utilizando costos aproximados para biomarcadores de LCR y PET amiloide en EE.UU., se estiman ahorros de hasta 60% comparado con pruebas de LCR solas y hasta 81% comparado con PET amiloide solo, al implementar un enfoque de dos puntos de corte con p-tau217.
9. Limitaciones y Desafíos de los Biomarcadores Salivales
Desafíos técnicos
📉 Concentraciones Muy Bajas
Los biomarcadores de EA en saliva están presentes en concentraciones significativamente menores que en LCR o plasma, requiriendo ensayos de ultra-alta sensibilidad que aún están en desarrollo.
🔄 Alta Variabilidad
Factores como ritmo circadiano, estado de ayuno, medicamentos, ejercicio e higiene oral pueden afectar drásticamente las concentraciones de biomarcadores.
🧪 Falta de Estandarización
No existen protocolos universales para recolección, procesamiento y análisis de muestras salivales, lo que dificulta la comparación entre estudios.
📊 Resultados Inconsistentes
Diferentes laboratorios utilizando diferentes métodos han reportado resultados contradictorios para los mismos biomarcadores.
Hallazgos contradictorios específicos
| Biomarcador | Hallazgo Positivo | Hallazgo Negativo |
|---|---|---|
| Lactoferrina | Carro et al.: Reducida en EA, >87% sensibilidad | Gleerup et al. (SIMOA): Sin diferencias EA vs controles |
| Tau total | Algunos estudios: Reducida en EA | Santos 2025: Niveles similares entre grupos |
| P-tau/t-tau ratio | Shi et al.: Aumentado en EA (p<0.05) | Estudio Lumipulse: t-tau y p-tau181 reducidos en EA |
El problema del «falso positivo»
Implicaciones del Diagnóstico Erróneo
Incluso con alta fiabilidad (95.8% en el estudio ruso original), el «falso positivo» de dos participantes indica que personas sin EA pueden tener resultados que sugieren la enfermedad. Esto subraya que los resultados de biomarcadores salivales deben ser acompañados de otras pruebas, como tests neuropsicológicos, para confirmar o descartar definitivamente el diagnóstico.
Población anciana: Desafío adicional
Aunque la saliva es fácil de obtener en la mayoría de personas, recoger saliva de personas mayores presenta desafíos significativos relacionados con:
- Xerostomía (boca seca) común en ancianos
- Reducción de la capacidad de autocuidado oral
- Medicamentos que afectan la producción salival
- Enfermedades que alteran cantidad y tipo de saliva producida
10. Perspectivas Futuras y Recomendaciones
Línea temporal del desarrollo
Direcciones de investigación prometedoras
🧬 Biosensores de Exosomas
Plataformas biosensoras multiplexadas que permitan detección simultánea de Aβ, tau y miRNAs en exosomas salivales para monitoreo en tiempo real.
🔬 Paneles Multi-biomarcador
Combinación de lactoferrina, tau fosforilada, metabolitos y miRNAs exosomales para mejorar precisión diagnóstica.
📱 Dispositivos Point-of-Care
Desarrollo de tests rápidos que puedan realizarse en atención primaria o incluso en el hogar.
🤖 IA y Machine Learning
Algoritmos que integren múltiples biomarcadores salivales con datos clínicos para diagnóstico personalizado.
Recomendaciones actuales
Para Clínicos y Pacientes (2025)
- Tests sanguíneos: Ya disponibles comercialmente con alta precisión (88-92%). Considerar PrecivityAD2 o similares como herramienta de cribado.
- Biomarcadores salivales: Aún en fase de investigación. No recomendados actualmente como único método diagnóstico.
- Combinación de pruebas: Los resultados de cualquier biomarcador (salival, sanguíneo) deben complementarse con evaluación neuropsicológica.
- Poblaciones especiales: Se necesita más investigación en poblaciones diversas antes de generalizar resultados.
«Se necesitan estudios bien diseñados para confirmar la fiabilidad y validez de estos biomarcadores en el diagnóstico y monitoreo de la EA.»
11. Conclusiones
🎯 Respuesta a la Pregunta Inicial
¿Se puede obtener un diagnóstico del Alzheimer por la saliva? Actualmente, los biomarcadores salivales muestran potencial prometedor pero NO están listos para uso clínico rutinario como herramienta diagnóstica independiente. La lactoferrina salival ha mostrado los mejores resultados (>87% sensibilidad, >91% especificidad) y tiene aprobación comercial en Colombia, pero los hallazgos no son consistentes entre laboratorios. Se requiere más investigación y estandarización antes de su implementación generalizada.
Puntos clave basados en la evidencia
| Aspecto | Estado Actual (2025) |
|---|---|
| Tau fosforilada salival | Niveles elevados en EA vs controles en múltiples estudios; ratio p-tau/t-tau prometedor pero con resultados inconsistentes |
| Lactoferrina salival | Biomarcador más avanzado; primera aprobación comercial; patente otorgada; pero hallazgos no replicados universalmente |
| Exosomas salivales | Concentración elevada en deterioro cognitivo; carga proteica (Aβ, p-tau) diferencia EA de controles; técnica NTA prometedora |
| Tests sanguíneos | PrecivityAD2 aprobado FDA con 88-92% precisión; p-tau217 puede predecir demencia hasta 16 años antes; disponibles comercialmente |
| Estandarización | Guías actualizadas publicadas en 2024-2025; aún falta consenso internacional; variables preanalíticas críticas |
Ventajas y limitaciones comparadas
Conclusión Final
De corroborarse los resultados actuales en estudios multicéntricos a gran escala y con estandarización adecuada, los biomarcadores salivales podrían convertirse en un método diagnóstico barato, fácil de hacer y no invasivo. Sin embargo, a día de hoy (2025), los tests sanguíneos representan la alternativa más práctica y validada a las técnicas invasivas tradicionales, con precisión comparable a los tests de LCR aprobados por la FDA. Los biomarcadores salivales permanecen como área activa de investigación con potencial futuro significativo.
🎬 Recursos Audiovisuales
Video: Diagnóstico y detección temprana del Alzheimer
📚 Recursos Relacionados sobre Alzheimer
Mal de Alzheimer I: Qué es y Cuáles son sus Causas
Mal de Alzheimer II: Síntomas y Diagnóstico
Mal de Alzheimer III: Tratamiento y Prevención
📖 Referencias Bibliográficas
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