Familias genéticas del Alzheimer temprano
El Alzheimer de inicio temprano familiar (EOFAD) es una forma rara de la enfermedad de Alzheimer que se caracteriza por su aparición antes de los 65 años y su fuerte componente genético. A diferencia de las formas más comunes de Alzheimer de inicio tardío, que tienen una etiología compleja y multifactorial, el EOFAD está causado por mutaciones genéticas autosómicas dominantes en uno de tres genes específicos: APP, PSEN1 y PSEN2.
El gen de la proteína precursora amiloide (APP) se encuentra en el cromosoma 21 y codifica una proteína transmembrana que se escinde secuencialmente por secretasas para producir péptidos beta-amiloides (Aβ). Las mutaciones en APP conducen a la sobreproducción de Aβ o a la generación de formas más propensas a la agregación de Aβ, que se consideran centrales en la patogénesis del Alzheimer.
Los genes de presenilina 1 y 2 (PSEN1 y PSEN2) se encuentran en los cromosomas 14 y 1, respectivamente. Codifican componentes clave del complejo γ-secretasa, que es responsable del paso de escisión final en la generación de Aβ. Las mutaciones en PSEN1 y PSEN2 alteran el procesamiento de APP, favoreciendo la producción de las formas más amiloidogénicas de Aβ.
La presencia de una mutación autosómica dominante en APP, PSEN1 o PSEN2 es casi completamente penetrante, lo que significa que los portadores de la mutación casi inevitablemente desarrollarán EOFAD si viven lo suficiente. Este determinismo genético contrasta con las formas más comunes de Alzheimer de inicio tardío, donde los factores de riesgo genéticos, como las variantes de APOE, confieren una susceptibilidad incrementada pero no garantizan el desarrollo de la enfermedad.
Las familias con EOFAD a menudo muestran patrones de herencia autosómica dominante característicos, con múltiples miembros afectados en cada generación. La edad de inicio de los síntomas es generalmente similar dentro de una familia pero puede variar entre familias, dependiendo de la mutación específica involucrada. Las mutaciones en PSEN1 tienden a resultar en las edades de inicio más tempranas, a menudo en los 40 o early 50s, mientras que las mutaciones en APP y PSEN2 están asociadas con edades de inicio ligeramente posteriores.
Los estudios de familias con EOFAD han sido fundamentales para nuestra comprensión de la patogénesis del Alzheimer. La identificación de mutaciones causales en APP, PSEN1 y PSEN2 proporcionó la primera evidencia directa del papel central del procesamiento aberrante de APP y la acumulación de Aβ en el desarrollo de la enfermedad. Estos descubrimientos han conformado enormemente los esfuerzos de investigación terapéutica, con múltiples enfoques dirigidos a modular la producción, agregación o eliminación de Aβ.
Además de su importancia para iluminar los mecanismos de la enfermedad, las familias con EOFAD también ofrecen oportunidades únicas para estudiar las trayectorias preclínicas y prodrómicas del Alzheimer. Dado que los portadores de mutaciones casi inevitablemente desarrollarán la enfermedad, pueden ser estudiados longitudinalmente para caracterizar los cambios cerebrales estructurales, funcionales y bioquímicos que preceden al inicio de los síntomas clínicos por décadas. Dichos estudios han proporcionado información sobre la historia natural del Alzheimer y han identificado biomarcadores potenciales que podrían usarse para el diagnóstico temprano o para monitorear la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que el EOFAD representa sólo una pequeña proporción (<1%) de todos los casos de Alzheimer y que los hallazgos de estas familias pueden no traducirse directamente a las formas más comunes de inicio tardío de la enfermedad. No obstante, las familias con EOFAD siguen siendo un paradigma invaluable para descifrar los mecanismos patogénicos del Alzheimer y para el desarrollo y validación de terapias dirigidas.