Neuroinflamación y plasticidad sináptica en la depresión resistente al tratamiento

Resumen

La depresión resistente al tratamiento (DRT) representa uno de los mayores retos de la psiquiatría contemporánea. Investigaciones recientes (2020–2025) demuestran que la neuroinflamación es un eje patofisiológico central, mediado por la activación microglial, el desequilibrio citocínico (IL-1β, IL-6, TNF-α) y la alteración de receptores NMDA/AMPA. Estos procesos modifican la plasticidad sináptica, la neurogénesis y la conectividad prefrontal-hipocampal, contribuyendo a la ineficacia de los antidepresivos convencionales. Se analizan los mecanismos celulares, la evidencia clínica y las nuevas estrategias terapéuticas inmunomoduladoras y de estimulación sináptica rápida.

Palabras clave: Depresión resistente al tratamiento; neuroinflamación; microglía; plasticidad sináptica; glutamato; ketamina.

Abstract

Treatment-resistant depression (TRD) remains a major challenge in psychiatry. Recent studies (2020–2025) identify neuroinflammation as a central pathophysiological axis mediated by microglial activation, cytokine imbalance (IL-1β, IL-6, TNF-α), and NMDA/AMPA receptor dysfunction. These processes alter synaptic plasticity, neurogenesis, and prefrontal-hippocampal connectivity, contributing to conventional antidepressant inefficacy. This review analyzes cellular mechanisms, clinical evidence, and novel immunomodulatory and rapid synaptic stimulation therapies.

Keywords: Treatment-resistant depression; neuroinflammation; microglia; synaptic plasticity; glutamate; ketamine.

1. Introducción

La depresión mayor afecta al 5 % de la población mundial y alrededor del 30 % de los pacientes no responde a dos tratamientos antidepresivos adecuados, definiéndose como depresión resistente al tratamiento (DRT). La hipótesis monoaminérgica clásica resulta insuficiente. La neurociencia actual identifica la neuroinflamación como un mecanismo causal en la DRT (Miller & Raison, 2024; Haroon et al., 2023).

La neuroimagen por PET con marcadores TSPO evidencia microglía activada en corteza prefrontal, amígdala e hipocampo, acompañada de incremento sistémico de IL-6 y TNF-α. Estas citoquinas afectan la transmisión glutamatérgica, reducen la expresión de AMPA y limitan la potenciación a largo plazo (LTP), dependiente del BDNF. El modelo integrador propone que la inflamación cerebral mantiene circuitos hipoactivos y sinapsis disfuncionales responsables de la resistencia farmacológica.

2. Bases neurobiológicas de la neuroinflamación

La microglía representa el principal sensor inmunitario del sistema nervioso central. En homeostasis, adopta un fenotipo M2 antiinflamatorio que libera IL-10 y TGF-β. El estrés crónico o la infección inducen un cambio a fenotipo M1 proinflamatorio, liberando IL-1β, IL-6 y TNF-α que alteran la comunicación neuron-glía. Simultáneamente, los astrocitos reactivos reducen la recaptación de glutamato por el transportador EAAT2, aumentando la excitotoxicidad y el daño dendrítico.

El eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) se hiperactiva y eleva los niveles de cortisol, amplificando la señal proinflamatoria periférica. La ruptura de la barrera hematoencefálica facilita la entrada de monocitos y citoquinas al parénquima cerebral. Este bucle neuroinmunoendocrino explica la persistencia de síntomas afectivos y cognitivos en la DRT.

Figura 1. Interacción microglía-neurona durante la neuroinflamación

La microglía M1 libera IL-1β, IL-6 y TNF-α que alteran la densidad de espinas dendríticas y reducen la expresión de BDNF, comprometiendo la plasticidad sináptica.

3. Mecanismos celulares y moleculares de la disfunción sináptica

La comunicación sináptica eficiente depende del equilibrio entre neurotransmisores excitatorios y moduladores tróficos. La inflamación altera estos sistemas mediante múltiples rutas moleculares:

• Citocinas proinflamatorias: IL-1β y TNF-α inhiben la expresión del receptor AMPA GluA1 y del transportador de glutamato EAAT2 en astrocitos, reduciendo la recaptación y provocando excitotoxicidad.
• Óxido nítrico (NO): generado por la iNOS microglial, altera la fosforilación de proteínas sinápticas (PSD-95, CaMKII) y desestabiliza la LTP hipocampal.
• BDNF: las citoquinas reducen su transcripción en neuronas piramidales, afectando la maduración sináptica y la neurogénesis del giro dentado.
• Glucocorticoides: el exceso de cortisol potencia la expresión de receptores NMDA NR2B, facilitando la sobreestimulación glutamatérgica y la atrofia dendrítica.

En conjunto, estas alteraciones producen una sinaptopatía inflamatoria, con pérdida de espinas dendríticas, reducción de conexiones prefrontales y disfunción del circuito cortico-límbico. Esta cascada explica la disminución de plasticidad y la resistencia a tratamientos serotoninérgicos convencionales.

4. Modelos animales de neuroinflamación y depresión

Los modelos experimentales han confirmado que la inflamación sistémica puede inducir síntomas análogos a la depresión humana. En roedores, la administración de lipopolisacárido (LPS) o interferón-α provoca anhedonia, apatía y disminución del aprendizaje espacial, asociados a una activación microglial intensa y reducción de BDNF en hipocampo (Dantzer, 2023).

Los modelos de estrés social crónico (CSDS) muestran una activación persistente del eje HPA y un aumento de IL-6 en líquido cefalorraquídeo. La inhibición farmacológica de la microglía mediante minociclina o PLX5622 revierte el comportamiento depresivo, demostrando la relación causal entre inflamación y alteraciones conductuales (Yirmiya & Goshen, 2023).

En primates no humanos, se han observado cambios similares en corteza cingulada anterior y amígdala, correlacionados con biomarcadores periféricos (proteína C reactiva, MCP-1). Estos hallazgos apoyan la validez traslacional del modelo inflamatorio de depresión resistente.

Figura 2. Alteración de receptores NMDA y AMPA en la sinapsis glutamatérgica

Durante la neuroinflamación, el exceso de glutamato y la disfunción de receptores NMDA/AMPA provocan pérdida de plasticidad y atrofia dendrítica.

5. Evidencia clínica en humanos

La evidencia clínica apoya la participación de la neuroinflamación en la depresión resistente al tratamiento. Estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando marcadores del receptor translocador (TSPO), como [11C]-PBR28, muestran un aumento de la señal en corteza prefrontal, cíngulo anterior y amígdala de pacientes con DRT (Setiawan et al., 2023).

Los niveles plasmáticos de IL-6, TNF-α y proteína C reactiva (PCR) correlacionan con la severidad de los síntomas y la duración del episodio depresivo (Miller & Raison, 2024). Además, los pacientes con niveles más elevados de IL-6 responden pobremente a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y presentan tasas de recaída más altas.

Metaanálisis recientes (Zhang et al., 2024) confirman que los niveles elevados de PCR y TNF-α se asocian con un riesgo 1.5-2 veces mayor de DRT. En paralelo, estudios genómicos identifican polimorfismos en genes de IL-6R y TNF-α que modulan la respuesta al tratamiento antidepresivo. Este conjunto de datos sitúa la neuroinflamación como biomarcador potencial para la estratificación terapéutica.

6. Nuevas dianas terapéuticas y estrategias inmunomoduladoras

El reconocimiento del papel inflamatorio en la depresión resistente ha impulsado nuevas aproximaciones farmacológicas dirigidas a restaurar la plasticidad sináptica mediante la modulación del sistema inmune y del glutamato.

6.1 Ketamina y análogos

La ketamina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA, produce efectos antidepresivos rápidos (en menos de 24 horas) incluso en casos de DRT. Activa vías intracelulares dependientes de mTOR y aumenta la liberación de BDNF, promoviendo la sinaptogénesis. Estudios con esketamina intranasal (Canuso et al., 2023) demuestran mejoría sintomática significativa y reducción de la inflamación periférica tras 4 semanas de tratamiento.

6.2 Moduladores del receptor sigma-1

Los agonistas del receptor sigma-1 (fluvoxamina, pridopidina) regulan la respuesta del retículo endoplásmico al estrés celular y reducen la activación microglial. Ensayos controlados (Hashimoto, 2024) sugieren que potencian la neuroplasticidad sin provocar efectos psicomiméticos, convirtiéndose en una alternativa prometedora a la ketamina.

6.3 Anticuerpos monoclonales anti-IL-6 y anti-TNF-α

Ensayos fase II (Raison et al., 2023) con tocilizumab (anti-IL-6R) y infliximab (anti-TNF-α) muestran una reducción significativa de los síntomas depresivos en subgrupos con inflamación elevada. Sin embargo, su eficacia es limitada en pacientes sin marcadores inflamatorios altos, lo que resalta la necesidad de terapias personalizadas basadas en biomarcadores.

6.4 Neuromodulación y estimulación sináptica

Técnicas como la estimulación magnética transcraneal (TMS) y la estimulación de corriente directa (tDCS) promueven la plasticidad sináptica y reducen citoquinas proinflamatorias. Su combinación con fármacos glutamatérgicos o inmunomoduladores potencia los efectos terapéuticos y prolonga la remisión (Philip et al., 2024).

Figura 3. Mecanismo de acción de la ketamina en la sinapsis glutamatérgica

La ketamina bloquea selectivamente receptores NMDA en interneuronas GABAérgicas, aumenta la liberación de glutamato y activa la vía mTOR, promoviendo sinaptogénesis y reversión rápida de la anhedonia.

7. Discusión

El cuerpo creciente de evidencia respalda la hipótesis de que la depresión resistente al tratamiento constituye, al menos en un subgrupo de pacientes, un trastorno neuroinflamatorio. La activación microglial, el exceso de citoquinas proinflamatorias y la alteración del metabolismo glutamatérgico convergen en una disfunción sináptica que compromete la plasticidad y la eficacia terapéutica de los fármacos monoaminérgicos tradicionales.

El modelo neuroinflamatorio integra aspectos inmunes, endocrinos y sinápticos en una red dinámica. La inflamación periférica activa vías del nervio vago y penetra el sistema nervioso central mediante citocinas, desencadenando un estado inflamatorio cerebral sostenido. Esto produce cambios en la arquitectura de redes prefrontales y límbicas responsables de la regulación emocional. Por tanto, el abordaje clínico del DRT debe trascender la perspectiva monoaminérgica e incorporar la inmunoneuromodulación como componente terapéutico clave.

Sin embargo, persisten limitaciones. No todos los pacientes con DRT presentan biomarcadores inflamatorios, y la heterogeneidad metodológica entre estudios impide una estandarización diagnóstica. Asimismo, los tratamientos inmunomoduladores plantean riesgos de supresión inmunológica prolongada. La identificación de fenotipos específicos (por ejemplo, “depresión inflamatoria”) es esencial para avanzar hacia una medicina de precisión en salud mental.

En la última década, la combinación de neuroimagen avanzada, transcriptómica de célula única y modelos animales humanizados ha permitido caracterizar mejor la relación entre inflamación y plasticidad. Se prevé que las tecnologías de inteligencia artificial aplicadas a neuroimagen multimodal puedan predecir perfiles de respuesta a tratamientos basados en patrones de inflamación cerebral (Schnyer et al., 2025).

8. Conclusiones

1. La neuroinflamación desempeña un papel central en la fisiopatología de la depresión resistente al tratamiento, afectando directamente la plasticidad sináptica y la neurogénesis.
2. La activación microglial y el desequilibrio de citoquinas alteran los receptores NMDA/AMPA y la señalización de BDNF, provocando una sinaptopatía inflamatoria.
3. La evidencia preclínica y clínica valida el uso de terapias inmunomoduladoras y glutamatérgicas, como ketamina o agentes anti-IL-6, en subgrupos con marcadores inflamatorios elevados.
4. El futuro de la psiquiatría de precisión depende de la integración de biomarcadores neuroinmunes, neuroimagen funcional y algoritmos predictivos de inteligencia artificial.

En suma, la depresión resistente al tratamiento no debe entenderse como una mera alteración monoaminérgica, sino como un trastorno sistémico donde la neuroinflamación constituye un eje patogénico y terapéutico prioritario.

Referencias (formato APA 7)

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